医学硕士论文开题报告(优秀医学硕士论文开题报告)

医学硕士论文开题报告

题目：血清TLR4及肠型脂肪酸结合蛋白在NEC早期诊断中的临床意义

一、立论依据

(包括研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处)

对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述本课题的科学意义;

对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用情景。

(一) 研究意义：

新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿时期严重威胁生命的消化系统急症，以早产儿、小于胎龄儿发病者较多，在NICU患儿中的发病率高达10%，是早产儿死亡的重要原因之一。临床以腹胀、腹泻、黏液血便和胆汁样呕吐为主要表现，腹部X线平片以肠壁囊样积气为特征，肠道病变范围可局限或广泛，回肠累及最多，黏膜呈凝固性坏死，粘膜下层弥漫性出血或坏死，严重者肠壁全层坏死甚至穿孔。

目前有很多方法用于诊断NEC。除了可以根据临床表现诊断外，腹部X线片是最常用的辅助检查方法，虽然其用于诊断NEC的特异度较高，但对于早期诊断NEC帮助不大，目前也有很多关于IL-8、IL-10、IL-1受体拮抗剂等生化指标用于诊断NEC的研究，但缺乏较好的用于早期诊断NEC的血生化指标。

TLR是由Nomuria等在哺乳动物体内发现与果蝇Toll蛋白相似的一种蛋白。TLR在不同细胞的表达和识别不同细胞因子在多种疾病的发病机制中起重要作用，目前研究发现TLR参与肿瘤、肠道免疫性疾病等多种疾病的发病。在人类体内发现的TLR家族共有10个成员，其中TLR4是近年来研究较多的其中一个，TLR4主要表达在内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及DC上。

I-FABP是由小肠单层柱状上皮细胞分泌的一种小分子蛋白质，占成熟的细胞基质蛋白的2%。肠缺血早期仅有黏膜受累时即可因为细胞通透性升高而导致IFABP释放入血，具有较好的器官特异性。

本研究旨在通过检测NEC患儿血清中的TLR4及肠型脂肪酸结合蛋白，监测其在NEC中的动态变化，作为NEC严重程度的生化指标，可为辅助诊断NEC提供依据，达到早期干预的目的。

(二)国内外研究现状分析：

1、TLR4上调导致NEC发生的机制研究

1)、与LPS结合后，被激活的TLR4可以通过髓样分化因子88(MyD88)依赖性和非依赖性两个途径介导炎症因子的释放。其中MyD88依赖性途径主要介导NF-kB活化和细胞因子产生，而MyD88的非依赖性途径主要诱导LPS的干扰素(IFN)，以及干扰素诱导蛋白10(IP10)基因、糖皮质激素衰减反应基因16(GARG-16)、干扰素调节基因1(IRG-1)的表达和DC的成熟，激活下游NF-kB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38信号通路，诱导促炎症因子如白细胞介素-1(IL-1)6、12和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的表达。

2)、Chan等研究发现，TLR4激活后能影响肠道粘膜的修复能力，此与其减少肠道细胞增殖、降低内皮细胞基底部粘附力及减少内皮细胞移动到受损位置的数量有关。Sodhi等研究证明，TLR4通过抑制细胞的增殖分化作用于wnt-β-5信号系统，使肠道粘膜修复能力受损，加重NEC的病理变化。

3)、最新研究表明，TLR4不仅可以与LPS结合诱导炎症反应、损伤肠道粘膜导致NEC发生，许多分子蛋白如纤维结合蛋白、透明质酸。硫酸肝素等均能激活TLR4，在无外来病原菌时TLR4表达可能增高，释放大量炎症因子从而发生NEC的炎症瀑布链式反应。这一发现，可以解释一些无明显感染因素引起的NEC。

2、细菌及其产物如何引起肠上皮细胞的损伤探讨

血小板活化因子(PAF)在NEC的发生中起重要作用。有研究应用缺氧、低温、人工喂养、细菌感染等方法制成了NEC的动物模型，结果发现肠上皮的PAF及其受体的表达增高，阻断PAF的受体表达后NEC的发生率明显下降。PAF表达增高可使肠壁血管通透性增高、白细胞游出、细胞粘附分子的合成增多及活性氧生成增加，从而损伤肠壁。有研究表明，PAF可活化肠上皮细胞的STAT，使磷酯酶A2及内皮素一1的合成增加，并可通过上bax的表达而诱导肠上皮细胞凋亡，从而损伤肠上皮细胞、破坏细胞问的连接而引起细菌移位。另外，PAF还可诱导肠上皮细胞产生TLR4，后者可活化IKK，从而激活NFxB而引起炎症级联反应。如果敲除TLR4，则NEC的发生率明显降低，说明TLR4在NEC的发生中也有重要作用。

3、沈涤华等研究表明I—FABP可以作为早期肠缺血较理想的生物学指标，国外学者研究发现NEC患儿血清I-FABP水平明显升高，且与NCE严重程度有关。

4、 Thuijls等研究发现重症NEC患儿在早期血I-FABP水平即明显升高。当临床出

现轻度腹胀，大便隐血阳性怀疑NEC时，血、尿I—FABP水平在发展成为重症NEC的患儿

会明显高于诊断为其他疾病和病情稳定在NECI期或Ⅱ期的患儿。

主要参考文献

1、 Hans Van Goudoever，陈超，张蓉.新生儿坏死性小肠结肠炎的热点问题.中国循证儿科杂志 2011，06(5).

2、 邹静静，陈运彬.TOLL样受体在新生儿坏死性小肠结肠炎中的表达及作用.中国新生儿科杂志 2012,27(5).

3、 李志杰，刘靖华，姜勇.ToLL样受体的发现及其研究进展.中国危重病急救医学，2003,15:694-697.

4、 Viriyakosol S,Tobias PS,Kitchens RL,et al..MD-2 binds to bacterial lipopolysaccharide.J Biol Chem，2001,276:38044-38051.

5、 Johnson GB, Bruun GJ,Kodaira Y,et al.Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparin

sulfate by Toll-like receptor4.J Immunol，2002,168:5233-5239.

6、 Gribar SC,Sodhi CP,Richardson WM,et al.Reciprocal expression and signalingof TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis.J Immunol，2009,182:636-646.

7、 冯杰雄.美国新生儿坏死性小肠结肠炎研究现状.中华小儿外科杂志.2006，27(7).

8、 沈涤华，施诚仁，吴燕，等.肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)在肠缺血早期诊断的意义[J].中华小儿外科杂志，2004，25(2)：176—179.

优秀医学硕士论文开题报告

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一、课题意义及国内外研究现状

1、选题意义

慢性肺源性心脏病，简称慢性肺心病，是由肺组织、肺血管或胸廓的慢性病变引起的肺组织结构和(或)功能异常，产生肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，使右心室扩张和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一类心脏病，并排除先天性心脏病和左心病变引起者。肺心病在我国是常见病，多发病。二十世纪七十年代的普查结果表明，>14岁人群慢性肺心病的患病率为4.8‰[1].据流行病学调查，在我国肺心病的发病率较高，人群中的平均患病率为0.48%,尤以东北和华北地区较多，在各种器质性心脏病中，肺心病所占的百分比分别为18%~37%和12%~34%.肺心病患者多数预后较差，病死率在10%-15%左右，原发病及呼吸衰竭是其主要死因[2],总体说明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

随着社会医疗保险制度的建立健全，慢性肺源性心脏病在基层医院的就诊率增加，使得基层医务工作者对此病的研究越来越多。对于慢性肺心病的治疗原则是积极控制感染;畅通呼吸道;改善呼吸功能;纠正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;积极处理并发症。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增强心肌收缩力，减轻心脏负荷，扩张血管。在增强心肌收缩力方面，洋地黄类药物应用起来有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并电解质紊乱，因洋地黄安全范围较小，此种情况下极易导致洋地黄药物中毒，限制了洋地黄药物的应用;减轻心脏负荷方面，频繁的利尿易导致痰液粘稠，带来感染不易控制、窒息等麻烦;扩张血管药物会导致血压不稳定，不利于心力衰竭的纠正。如何做到既保证畅通呼吸道，纠正缺氧，又能够及早控制心力衰竭避免病情进一步加重，哪些指标能够尽早提示我们病情的转归，指导我们的治疗，避免过度医疗，成为慢性肺心病临床治疗重要课题。

丹参川芎注射液在呼吸系统疾病中应用广泛，本研究以呼吸内科确诊为慢性肺心病的患者为研究对象，在常规治疗的基础上加丹参川芎嗪注射液治疗，观察检测患者治疗前后，D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白三项指标的变化，评估丹参川芎注射液对慢性肺源性心脏病的治疗效果，这对慢性肺源性心脏病合理治疗，改善患者一、课题意义及国内外研究现状

1、选题意义

慢性肺源性心脏病，简称慢性肺心病，是由肺组织、肺血管或胸廓的慢性病变引起的肺组织结构和(或)功能异常，产生肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，使右心室扩张和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一类心脏病，并排除先天性心脏病和左心病变引起者。肺心病在我国是常见病，多发病。二十世纪七十年代的普查结果表明，>14岁人群慢性肺心病的患病率为4.8‰[1].据流行病学调查，在我国肺心病的发病率较高，人群中的平均患病率为0.48%,尤以东北和华北地区较多，在各种器质性心脏病中，肺心病所占的百分比分别为18%~37%和12%~34%.肺心病患者多数预后较差，病死率在10%-15%左右，原发病及呼吸衰竭是其主要死因[2],总体说明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

随着社会医疗保险制度的建立健全，慢性肺源性心脏病在基层医院的就诊率增加，使得基层医务工作者对此病的研究越来越多。对于慢性肺心病的治疗原则是积极控制感染;畅通呼吸道;改善呼吸功能;纠正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;积极处理并发症。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增强心肌收缩力，减轻心脏负荷，扩张血管。在增强心肌收缩力方面，洋地黄类药物应用起来有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并电解质紊乱，因洋地黄安全范围较小，此种情况下极易导致洋地黄药物中毒，限制了洋地黄药物的应用;减轻心脏负荷方面，频繁的利尿易导致痰液粘稠，带来感染不易控制、窒息等麻烦;扩张血管药物会导致血压不稳定，不利于心力衰竭的纠正。如何做到既保证畅通呼吸道，纠正缺氧，又能够及早控制心力衰竭避免病情进一步加重，哪些指标能够尽早提示我们病情的转归，指导我们的治疗，避免过度医疗，成为慢性肺心病临床治疗重要课题。

丹参川芎注射液在呼吸系统疾病中应用广泛，本研究以呼吸内科确诊为慢性肺心病的患者为研究对象，在常规治疗的基础上加丹参川芎嗪注射液治疗，观察检测患者治疗前后，D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白三项指标的变化，评估丹参川芎注射液对慢性肺源性心脏病的治疗效果，这对慢性肺源性心脏病合理治疗，改善患者生活质量，减少患者住院天数，降低医疗资源过度消耗有重要意义。

2、国内外研究现状：

丹参川芎嗪注射液采取祖国传统中医理论为基础研制而成，在国外研究相对较少。该药物价格便宜，应用广泛。在国内已有报道，在常规治疗基础上加丹参川芎嗪注射液有明显改善慢性肺心病患者的血液粘稠度，动脉血二氧化碳分压，动脉血氧分压，血红蛋白，红细胞压积及肺血流图的作用。丹参及川芎嗪均有抑制血小板凝聚，扩张冠状动脉，改善微循环，抗心肌缺血和心肌梗死的作用。丹参还能够调节心律，提高机体耐缺氧能力，有抗凝血，促进纤溶，抑制血栓形成的作用;能够降低血脂，抑制冠脉粥样硬化形成;能够抑制或减轻肝细胞变性、坏死及炎症反应，促进肝细胞再生，并有抗纤维化作用。川芎嗪有明显的镇静作用，而对延脑呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，有降低血液粘度，加速红细胞流速的作用。

亦有研究报道，D-二聚体是交联纤维蛋白特异性降解产物，血液中的D-二聚体是特异性反映体内高凝状态和继发纤溶亢进的标志之一，其水平的增高不仅可反映继发性纤溶亢进的存在，而且也间接地反映凝血酶活性的增强，对慢性肺心病高凝状态的诊断、疗效观察具有应用价值[3].血浆N端脑钠肽在慢性肺心病失代偿期显着升高，对肺心病的病情判断有一定意义，是检测急性充血性心力衰竭一种方便、及时、准确、有效的方法[4].肺心病患者急性发作期肌钙蛋白明显升高是病情危重的可靠信号，及时采取积极有效的救治措施，对于减少患者的病死率有重要意义[5].本研究预采用D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白三项指标，综合评估丹参川芎嗪注射液对慢性肺源性心脏病的临床疗效，用以指导临床用药。

参考文献：

[1]叶任高，陆再英。肺动脉高压与肺源性心脏病。内科学，第6版，第二篇，第九章。

[2]蒲芋伶。浅谈慢性肺源性心脏病的护理和健康教育。求医问药，1672-2523(2012)10-0191-01.

[3]童亚玲，李乾兵，徐建林。慢性肺心病急性加重期患者动脉血气、血浆BNP与D-二聚体、及血流变学相关研究。皖南医学院学报[J],2013,32(4)：1002-0217(2013)04-0278-03.

[4]仇爱民，陶章，张梅林等。脑钠肽对评估慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心脏病严重程度的意义[J].临床肺科杂志。2012.17(4)：：631-632.

[5]李佳，唐颖，刘金丽等。慢性肺源性心脏病急性发作期治疗前后血清肌钙蛋白的变化分析。实用心脑肺血管病杂志。1008-5971(2010)06-0763-02.